プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）が陽性で、複合発現スコア（combined positive score：CPS）が10点以上の進行トリプルネガティブ乳がん患者の1次治療において、化学療法に抗PD-1モノクローナル抗体製剤ペムブロリズマブを追加すると、化学療法単独と比較して全生存（OS）期間が約7ヵ月有意に延長することが、スペイン・International Breast Cancer CenterのJavier Cortes氏らが実施した「KEYNOTE-355試験」の最終解析で示された。有効性の複合主要エンドポイントの1つである無増悪生存（PFS）期間は、ペムブロリズマブ＋化学療法群で有意に優れることが、2回目の中間解析の結果としてすでに報告されている。研究の成果は、NEJM誌2022年7月21日号に掲載された。
国際的な第III試験のOS最終解析
KEYNOTE-355は、PD-L1陽性・CPS 10点以上の進行トリプルネガティブ乳がんの1次治療におけるペムブロリズマブの有用性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2017年1月～2018年6月の期間に、日本を含む29ヵ国209施設で参加者の登録が行われた（MSDの助成を受けた）。
対象は、未治療の切除不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2がすべて陰性）乳がんで、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance-status（ECOG PS）が0または1の成人患者であった。
被験者は、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋担当医の選択による化学療法（ナノ粒子アルブミン結合［nab］-パクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンのうちいずれか1つ）、またはプラセボ＋化学療法を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。試験薬の投与は、病勢進行、許容できない毒性作用の発現、あるいは患者が同意を撤回するか、医師が投与中止と判断するまで継続された。
主要エンドポイントは、PD-L1陽性でCPSが10点以上の患者（CPS-10サブグループ）、PD-L1陽性でCPSが1点以上の患者（CPS-1サブグループ）およびintention-to-treat（ITT）集団という3つの集団におけるPFSとOSとされた。CPSは、腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージにおけるPD-L1免疫染色陽性細胞の数を、生存腫瘍細胞の総数で除して100を乗じた値と定義された。
CPS-1サブグループでは有意差なし
847例（ITT集団）が無作為化の対象となり、ペムブロリズマブ群に566例、プラセボ群に281例が割り付けられた。CPS-10サブグループは323例（38.1％）（ペムブロリズマブ群220例、プラセボ群103例）、CPS-1サブグループは636例（75.1％）（425例、211例）であった。これら6つの群の年齢中央値は52～55歳の範囲に、閉経後女性の割合は64～68％の範囲にわたっていた。追跡期間中央値は44.1ヵ月（範囲：36.1～53.2）。
CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群の155例（70.5％）、プラセボ群の84例（81.6％）が死亡した。OS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が23.0ヵ月、プラセボ群は16.1ヵ月（死亡のハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.55～0.95）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった（両側検定のp＝0.0185［有意性の基準を満たす］）。18ヵ月時のOS率はそれぞれ58.3％および44.7％だった。
CPS-1サブグループのOS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が17.6ヵ月、プラセボ群は16.0ヵ月であった（死亡のHR：0.86、95％CI：0.72～1.04、両側検定のp＝0.1125［有意性なし］）。また、ITT集団のOS期間中央値は、それぞれ17.2ヵ月および15.5ヵ月だった（0.89、0.76～1.05［有意性は検定されなかった］）。
PFS期間中央値は、2回目の中間解析とほぼ同様の結果であった。すなわち、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月（病勢進行または死亡のHR：0.66、95％CI：0.50～0.88）、CPS-1サブグループでは、それぞれ7.6ヵ月および5.6ヵ月（0.75、0.62～0.91）、ITT集団では、7.5ヵ月および5.6ヵ月（0.82、0.70～0.98）だった。
また、奏効率は、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群52.7％、プラセボ群40.8％、CPS-1サブグループでは、それぞれ44.9％および38.9％、ITT集団では、40.8％および37.0％であった。奏効例では、ペムブロリズマブ群で奏効期間中央値が長く、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群12.8ヵ月およびプラセボ群7.3ヵ月だった。
一方、最も頻度の高い有害事象は、貧血（ペムブロリズマブ群49.1％、プラセボ群45.9％）、好中球減少（41.1％、38.1％）、悪心（39.3％、41.3％）であった。試験レジメン関連のGrade3、4、5の有害事象は、それぞれ68.1％および66.9％で認められ、ペムブロリズマブ群の2例（0.4％）（急性腎障害と肺炎が1例ずつ）が死亡した。ペムブロリズマブ群では、免疫介在性の有害事象が26.5％（甲状腺機能低下症15.8％、甲状腺機能亢進症4.3％、肺臓炎2.5％など）で発現し、このうち5.3％がGrade3または4であった。
著者は、「OS期間の探索的解析では、PD-L1陽性でCPSが10～19点、およびPD-L1陽性でCPSが20点以上の患者においても、ペムブロリズマブ追加による一貫した有益性が認められたことから、『CPS 10点以上』は、ペムブロリズマブ＋化学療法による利益が期待される進行トリプルネガティブ乳がん患者集団を定義する適切な基準と考えられる」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
