HER2遺伝子変異はNSCLC患者の約2～4％に認められ、脳転移が生じることが多く、予後不良の場合が多い。zongertinibはHER2チロシンキナーゼドメイン選択的に共有結合し、不可逆的にHER2を阻害するチロシンキナーゼ阻害薬である。野生型のEGFRへの結合は非常に弱く、EGFR関連有害事象が抑制されることが期待されている。そこで、zongertinibの用量探索および安全性・有効性を検討する国際共同第Ia/Ib相試験「Beamion LUNG-1試験」が実施された。第Ib相の既治療のHER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性コホートにおける結果が、世界肺がん学会（WCLC2024）で報告されており、WCLC2024の報告では、zongertinib 1日1回120mgによる治療を受けた患者の66.7％に奏効が認められ、忍容性も高かったことが示された。その後、本試験のアップデート解析が実施され、その結果を葉 清隆氏（国立がん研究センター東病院）が第22回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2025）で報告した（本解析結果は、欧州臨床腫瘍学会アジア大会［ESMO Asia2024］でも報告されている）。
本試験は第Ia相と第Ib相で構成され、第Ia相の結果から1日1回120mg、240mgの用量が選択された。今回は、第Ib相においてプラチナ併用化学療法による治療歴のある（抗体薬物複合体による治療歴を有する患者は除外）HER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性NSCLC患者コホート（コホート1）の結果が報告された。コホート1では、zongertinibを 1日1回120mg投与する群（120mg群）、240mg投与する群（240mg群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。中間解析により1日1回120mgの用量が選択され、中間解析以降の組み入れ患者には、1日1回120mgの用量で投与した。有効性の主要評価項目は中央判定による奏効割合（ORR）とし、副次評価項目は病勢コントロール割合（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）とした（いずれも中央判定）。
今回は120mg群の結果が報告された。主な結果は以下のとおり。
・データカットオフ時点（2024年8月29日）において、zongertinib 1日1回120mgによる治療を受けたのは75例であり、年齢中央値は62歳（範囲：30～80）、女性の割合は68％、アジア人の割合は53％であった。前治療ライン数1/2/3以上の割合は56％/16％/28％であった。ベースライン時に脳転移を有していた割合は37％であった。
・主な治療関連有害事象（TRAE）は下痢（51％）、皮疹（27％）、AST増加（21％）、ALT増加（20％）であり、多くがGrade1～2であった。死亡に至ったTRAEは認められず、間質性肺疾患（ILD）の発現もなかった。減量に至った有害事象（AE）の発現割合は5％、治療中止に至ったAEの発現割合は3％と低かった。
・有効性の主要評価項目である中央判定によるORRは71％であり（期待値30％に対する片側p＜0.0001）、主要評価項目を達成した。DCRは93％であった。
・奏効が認められた患者（53例）のうち、データカットオフ時点で55％がzongertinibによる治療を継続していた。
・6ヵ月PFS率は69％、6ヵ月DOR率は73％であった。
本結果について、葉氏は「zongertinibは、HER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性のNSCLC患者において、良好な抗腫瘍活性を示した。PFSやDORのデータから、zongertinibは持続的な効果を示すことが示唆された」とまとめた。HER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性のNSCLCに対する1次治療として、zongertinibと標準治療を比較する国際共同第III相無作為化比較試験「Beamion LUNG-2試験」が実施されており、現在患者を組み入れ中である。なお、zongertinibは米国食品医薬品局（FDA）よりファストトラック指定およびブレークスルーセラピー指定を受けている。
（ケアネット 佐藤 亮）
