開発中の上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるAZD9291は、既存のEGFR-TKIに耐性となった非小細胞肺がん（NSCLC）に対し高い抗腫瘍効果を発揮することが、米国・ダナファーバーがん研究所のPasi A Janne氏らの検討で示された。 EGFR T790M変異は、 EGFR 変異を認める肺がん（ EGFR 変異陽性肺がん）患者のEGFR-TKIに対する薬剤耐性の獲得機構として最も頻度が高いとされる。AZD9291は、EGFR-TKI活性化変異およびT790M耐性変異を選択的かつ不可逆的に阻害する第3世代の経口EGFR-TKIで、前臨床モデルではこれらの変異の双方に有効であることが確認されている。NEJM誌2015年4月30日号掲載の報告より。
約6割がアジア人の国際的第I相試験
本研究は、既治療の進行NSCLC患者におけるAZD9291の安全性と有効性を評価する国際的な第I相試験。対象は、EGFR-TKI活性化変異が確認されているか、または既存のEGFR-TKIによる前治療中あるいは治療後に画像検査で病勢の進行が確認された局所進行・転移性NSCLC患者であった。
被験者は、用量漸増コホートまたは用量拡大コホートに分けられ、両コホートとも5段階の用量（20、40、80、160、240mg、1日1回、経口投与）に無作為に割り付けられた。拡大コホートの患者は、
EGFR T790Mの有無を中央判定で確証するために、試験前に腫瘍生検が求められた。
日本、韓国、台湾を含む9ヵ国の33施設に253例が登録され、用量漸増コホートに31例、拡大コホートには222例が割り付けられた。女性が62％（156例）、アジア人が62％（156例）、腺がんが96％（242例）で、80％に細胞傷害性化学療法薬の投与歴があった。拡大コホートの62％（138例）で
EGFR T790Mが検出された。
T790M耐性変異例で奏効率61％、PFS中央値9.6ヵ月
本研究は進行中であり、2013年3月6日に患者登録が開始され、データのカットオフ日は2014年8月1日であった。用量漸増コホートの31例では、28日間の評価期間中に用量制限毒性（DLT）が発現しなかったため、最大耐用量（MTD）は確定されなかった。
全原因による有害事象で頻度の高いものとして、下痢（47％）、皮疹（40％）、悪心（22％）、食欲減退（21％）などが認められた。下痢と皮疹は用量依存性に増加する傾向がみられた。
Grade 3以上の有害事象は32％に発現した。有害事象による減量が7％、治療中止は6％に認められた。重篤な有害事象は22％にみられ、そのうち担当医が治療関連と判定したのは6％だった。アジア人と非アジア人で重症度や頻度の差はなかった。
肺臓炎様イベントは6例（2例は日本人以外のアジア人、4例は非アジア人）にみられ、いずれも治療中止となったが、データ・カットオフ時にすでに回復したか、回復しつつあった。また、高血糖が6例、補正QT間隔の延長が11例にみられた。7例が有害事象で死亡したが、薬剤関連の可能性が報告されたのは1例（肺炎）であった。
全体の客観的奏効率は51％（95％信頼区間[CI]：45～58％）であり（123/239例、完全奏効[CR]は1例）、病勢安定（SD）は33％（78例）であった。また、
EGFR T790M陽性例のうち評価が可能であった127例の奏効率は61％（95％CI：52～70％）、陰性例61例の奏効率は21％（95％CI：12～34％）だった。
奏効例のうち奏効期間が6ヵ月以上の患者の割合は85％であり、
EGFR T790M陽性例は88％、陰性例は69％であった。また、全体の無増悪生存期間（PFS）中央値は8.2ヵ月で、陽性例が9.6ヵ月（95％CI：8.3～未到達）、陰性例は2.8ヵ月（95％CI：2.1～4.3）であった。
著者は、「AZD9291は、EGFR-TKIによる前治療で病勢が進行した、
EGFR T790M変異陽性例を含む進行NSCLC患者において高い抗腫瘍活性を示した」とまとめ、「
EGFR T790Mは、NSCLCの予後バイオマーカーとされるが、今回の知見は本薬の有効性の予測バイオマーカーでもあることを示唆する」「EGFR-TKI耐性例ではMET阻害薬などと本薬の併用によりさらなる臨床転帰の改善が期待される」と指摘している。
（菅野守：医学ライター）
