RET変異を有する甲状腺髄様がんの治療において、selpercatinibは、バンデタニブまたはカボザンチニブによる治療歴の有無を問わず持続的な有効性をもたらし、主な毒性作用は軽度であり、既治療のRET融合遺伝子陽性の甲状腺がんでも同様の抗腫瘍活性を発揮することが、米国・マサチューセッツ総合病院のLori J. Wirth氏らが実施した「LIBRETTO-001試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年8月27日号に掲載された。RET変異は、甲状腺髄様がんの70％に生じており、他の甲状腺がんでRET融合遺伝子が発現することはまれだという。selpercatinibは、新規のATP競合的で高選択性の低分子RETキナーゼ阻害薬。実験モデルでは、V804残基における後天的ゲートキーパー抵抗性突然変異を含む多様なRET変異に対してナノモル濃度で効果を発揮し、脳内での抗腫瘍活性も確認されている。
甲状腺髄様がんと甲状腺がんの第I/II相試験
研究グループは、
RET変異陽性甲状腺がんの治療におけるselpercatinibの安全性と有効性を検討する第I/II相試験を行った（Loxo Oncologyなどの助成による）。
対象は、12歳以上（規制当局の許諾が得られない場合は18歳以上）で、バンデタニブまたはカボザンチニブによる治療歴の有無を問わず
RET変異遺伝子を有する甲状腺髄様がんと、これらの薬剤による治療歴のない既治療の
RET融合遺伝子陽性の甲状腺がんの患者であった。
第I相用量漸増試験では、selpercatinibが20mg（1日1回）～240mg（1日2回）の範囲で、経口投与（カプセルまたは液剤）された。第II相試験では、推奨用量（160mg、1日2回）が投与された。治療は、28日を1サイクルとし、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用の発現、同意の撤回があるまで継続された。
主要エンドポイントは、独立判定委員会の判定による客観的奏効（完全奏効［CR］または部分奏効［PR］）とした。副次エンドポイントは、奏効期間、無増悪生存、安全性などであった。
髄様がんの約7割で奏効、1年無増悪生存率8～9割
2017年5月～2019年6月の期間に、12ヵ国65施設で162例が登録された。バンデタニブまたはカボザンチニブあるいはその両方による治療歴のある
RET変異甲状腺髄様がん患者が55例（A群：年齢中央値57歳、男性36例）、これらの薬剤による治療歴のない
RET変異甲状腺髄様がん患者が88例（B群：58歳、58例）、これらの薬剤による治療歴のない既治療の
RET融合遺伝子陽性甲状腺がん患者が19例（C群：54歳、9例）であった。
A群は、奏効割合が69％（95％信頼区間[CI]：55～81）で、このうちCRが9％、PRが60％であった。奏効期間中央値は評価不能（95％CI：19.1～評価不能）で、1年無増悪生存率は82％（69～90）だった。
B群は、奏効割合が73％（95％CI：62～82）で、CRが11％、PRは61％であった。奏効期間中央値は22.0ヵ月（評価不能～評価不能）で、1年無増悪生存率は92％（82～97）だった。
C群は、奏効割合79％（95％CI：54～94）、CR 5％、PR 74％で、奏効期間中央値18.4ヵ月（7.6～評価不能）であり、1年無増悪生存率は64％（37～82）だった。
全体で最も頻度の高いGrade3/4の有害事象は、高血圧（21％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇（11％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇（9％）、低ナトリウム血症（8％）、下痢（6％）であった。Grade5の有害事象は5件（喀血、出血、敗血症、心停止、心不全［各1例］）認められた。
selpercatinibの投与を受けた全531例のうち、160例（30％）が治療関連有害事象のため減量し、12例（2％）が投与を中止した。
著者は、「RETの阻害から利益を得る可能性のある非家族性の甲状腺髄様がん患者を特定するには、生殖細胞性または体細胞性の
RET変異を有する患者に対する効果的な分子スクリーニング戦略の実施が不可欠だろう」としている。
（医学ライター 菅野 守）
