コントロール不良の重症喘息成人/思春期患者の治療において、胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）のヒト型モノクローナル抗体であるtezepelumabはプラセボと比較して、喘息の増悪が少なく、肺機能や喘息コントロール、健康関連QOLの改善効果が良好であることが、英国・Royal Brompton HospitalのAndrew Menzies-Gow氏らが実施した「NAVIGATOR試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年5月13日号で報告された。
18ヵ国297施設の無作為化プラセボ対照第III相試験
本研究は、18ヵ国297施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2017年11月～2020年9月の期間に行われた（AstraZenecaとAmgenの助成による）。
対象は、年齢12～80歳で喘息と診断され、スクリーニングの12ヵ月以上前の期間に、中～高用量の吸入グルココルチコイドの投与を受け、インフォームドコンセントの3ヵ月以上前の期間に、経口グルココルチコイドの有無を問わず、少なくとも1剤の長期管理薬の投与を受けていた患者であった。
被験者は、tezepelumab（210mg）の4週ごとの皮下投与を52週間行う群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。主要エンドポイントは、52週時の喘息増悪の年間発生率とした。
1,061例が無作為化の対象となった。tezepelumab群に529例、プラセボ群に532例が割り付けられ、それぞれ528例（平均年齢±SD 49.9±16.3歳、男性36.6％）および531例（49.0±15.9歳、36.5％）が有効性と安全性の評価に含まれた。
好酸球数低値例でも年間発生率を抑制
喘息増悪の年間発生率は、tezepelumab群が0.93（95％信頼区間[CI]：0.80～1.07）で、プラセボ群の2.10（1.84～2.39）に比べ良好であった（率比：0.44、95％CI：0.37～0.53、p＜0.001）。また、ベースラインの血中好酸球数が300/μL未満の患者における喘息増悪の年間発生率は、tezepelumab群が1.02（95％CI：0.84～1.23）、プラセボ群は1.73（1.46～2.05）であり、有意な差が認められた（率比：0.59、95％CI：0.46～0.75、p＜0.001）。
tezepelumab群はプラセボ群に比べ、ベースラインから52週までの気管支拡張薬投与前の1秒量（FEV1）の変化（臨床的に意義のある最小変化量［MCID］：0.1L）が大きく改善された（0.23L vs.0.09L、群間差：0.13L、95％CI：0.08～0.18、p＜0.001）。
さらに、tezepelumab群では、6項目喘息コントロール質問票（ACQ-6、0［障害なし］～6［最大限の障害］点、MCID：0.5点）のスコアのベースラインからの変化（最小二乗平均値：－1.55点vs.－1.22点、最小二乗平均値の差：－0.33点、95％CI：－0.46～－0.20、p＜0.001）が良好で、喘息QOL質問票（AQLQ、1［最大限の障害］～7［障害なし］点、MCID：0.5点）のスコアの変化（1.49点vs.1.15点、0.34点、0.20～0.47、p＜0.001）、および喘息症状日誌（ASD、0［症状なし］～4［起こりうる最悪の症状］点、MCID：0.5点）の週平均スコアの変化（－0.71点vs.－0.59点、－0.12点、－0.19～－0.04、p＝0.002）についても、大幅に改善された。
有害事象は、tezepelumab群が77.1％、プラセボ群は80.8％で発現し、重篤な有害事象はそれぞれ9.8％および13.7％に認められた。有害事象で試験薬の投与を中止した患者は、tezepelumab群が2.1％、プラセボ群は3.6％だった。頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎、上気道感染症、頭痛、喘息などであった。重症感染症（8.7％ vs.8.7％）や注射部位反応（3.6％ vs.2.6％）の頻度は両群で同程度であり、治療関連のアナフィラキシー反応やギランバレー症候群はみられなかった。
著者は、「血中好酸球数と呼気中一酸化窒素（FENO）、IgEの値が同時に低下したことから、本薬は複数の炎症経路を抑制することが示唆される。TSLPの阻害は、2型サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）を標的とするよりも、広範な生理学的効果をもたらす可能性がある」としている。
（医学ライター 菅野 守）
