未治療で無症候性/軽度症候性の転移のある去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）へのipatasertib＋アビラテロン併用投与は、アビラテロン単独投与に比べ、PTEN欠損を有する患者において無増悪生存（PFS）期間を有意に延長したことが示された。ただしITT集団における有意差は認められなかった。安全性プロファイルは既知のものだったという。米国・ダナ・ファーバーがん研究所のChristopher Sweeney氏らが、1,100例超を対象に行った第III相多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果を報告した。mCRPCでは、PI3K/AKTおよびアンドロゲン受容体経路の調節不全が認められ、PTEN欠損を有する腫瘍ではAKTシグナル伝達の過剰な活性が知られている。こうしたことから研究グループは、AKT阻害薬ipatasertib＋アビラテロンによる二重の経路阻害はアビラテロン単独よりも効果が大きい可能性があるとして検討を行った。Lancet誌2021年7月10日号掲載の報告。
26ヵ国、200ヵ所で試験
検討では、PTEN欠損を問わず未治療mCRPC患者を対象に、併用vs.単独を比較することを目的とし、26ヵ国、200ヵ所の医療機関を通じて試験を行った。
被験者は、18歳以上、未治療の無症候性/軽度症候性mCRPCで進行性、ECOGパフォーマンスステータス0/1だった。
研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはipatasertib（400mg、1日1回）＋アビラテロン（1,000mg、同）＋プレドニゾロン（5mg、1日2回）を（併用群）、もう一方にはプラセボ＋アビラテロン（同用量）＋プレドニゾロン（同用量）を（単独群）、それぞれ経口投与した。病勢進行や不耐容の毒性、試験からの離脱や試験終了まで追跡した。
層別化は、ホルモン感受性前立腺がんに対するタキサン療法歴、進行のタイプ、内臓転移、免疫組織染色による腫瘍PTEN欠損の有無によって行った。患者、研究者、試験スポンサーは、治療割り付けを知らされなかった。
主要エンドポイントは2つで、免疫組織染色に基づく腫瘍PTEN欠損患者とITT集団における、試験担当医が評価した画像診断によるPFS期間だった。
PTEN欠損でのPFS期間中央値、併用群18.5ヵ月、単独群16.5ヵ月
2017年6月30日～2019年1月17日に患者1,611例に対して適格性のスクリーニングが行われ、うち1,101例（68％）が被験者として登録された。併用群は547例（50％）、単独群は554例（50％）。2020年3月16日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値は19ヵ月（範囲：0～33）だった。
PTEN欠損患者（521例［併用群260例、単独群261例］、47％）におけるPFS期間中央値は、併用群18.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：16.3～22.1）、単独群16.5ヵ月（13.9～17.0）だった（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.61～0.98、p＝0.034、α＝0.04で有意）。
一方ITT集団では、PFS期間中央値は、それぞれ19.2ヵ月（95％CI：16.5～22.3）、16.6ヵ月（15.6～19.1）だった（HR：0.84、95％CI：0.71～0.99、p＝0.043、α＝0.01で非有意）。
Grade3以上の有害事象は、併用群386/551例（70％）、単独群213/546例（39％）で発生した。治療中断に至った有害事象の発生は、それぞれ116例（21％）、28例（5％）だった。治療に関連すると考えられる有害事象による死亡は、両群ともに2例ずつ（＜1％）報告された。死亡の内訳は、併用群が高血糖症1例と化学性肺炎1例、単独群は急性心筋梗塞1例と下気道感染症1例だった。
著者は、「これらのデータは、ipatasertib＋アビラテロンによるAKTとアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害は、予後不良集団であるPTEN欠損mCRPC男性患者への潜在的な治療法であることを示唆するものである」とまとめている。
（医療ジャーナリスト 當麻 あづさ）
