KRAS G12C変異陽性固形がんに対し、divarasibの単剤療法は持続的な臨床効果をもたらし、有害事象はほとんどがGrade2以下であった。カナダ・トロント大学のAdrian Sacher氏らが、12ヵ国35施設で実施された第I相試験「GO42144試験」の結果を報告した。divarasib（GDC-6036）は共有結合型KRAS G12C阻害薬で、in vitroにおいてソトラシブやadagrasibより高い効力と選択性を示すことが報告されていた。NEJM誌2023年8月24日号掲載の報告。
非小細胞肺がん、大腸がん、その他の固形がんを対象に単剤療法の第I相試験を実施
研究グループは2020年7月29日〜2022年10月7日に、
KRAS G12C変異を有する既治療の局所進行または転移を有する固形がん患者137例（非小細胞肺がん60例、大腸がん55例、その他の固形がん22例）に、divarasib 50～400mgを1日1回経口投与した。まず、50mgと100mgの単回用量漸増コホートに順次登録した後、3＋3デザインを用いて200mgと400mgの用量漸増コホートに追加登録し、さらに400mgの用量拡大コホートに登録した。
試験の主要目的は安全性の評価であり、薬物動態、抗腫瘍効果、奏効および耐性のバイオマーカーについても評価した。
忍容性は良好、奏効率は非小細胞肺がんで53％、大腸がんで29％
検討したいずれの用量（50mg、100mg、200mg、400mgを1日1回投与）においても、用量制限毒性および治療に関連した死亡は報告されなかった。
治療関連有害事象（TRAE）は127例（93％）に発現し、主な事象は悪心（74％）、下痢（61％）、嘔吐（58％）であった。Grade3のTRAEは15例（11％）に、Grade4は1例（1％）に発現した。TRAEにより19例（14％）で投与量が減量され、4例（3％）が投与を中止した。
抗腫瘍効果は、非小細胞肺がんで奏効率53.4％（95％信頼区間[CI]：39.9～66.7）、無増悪生存期間（PFS）中央値は13.1ヵ月（95％CI：8.8～推定不能）、大腸がん患者でそれぞれ29.1％（95％CI：17.6～42.9）、5.6ヵ月（95％CI：4.1～8.2）であった。その他の固形がん患者においても、奏効が観察された。
血中循環腫瘍DNAの経時的評価において、奏効に関連する
KRAS G12C変異アレル頻度の低下が示され、divarasibに対する耐性に関与する可能性のあるゲノム変化が同定された。
（ケアネット）
