オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのSimon J. Harrison氏らは、1～3レジメンの前治療歴のあるレナリドミド抵抗性多発性骨髄腫患者を対象に、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的としたCAR-T細胞療法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）と標準治療を比較した第III相無作為化試験「CARTITUDE-4試験」において、cilta-cel投与後に末梢性T細胞リンパ腫（CAR導入遺伝子発現と組み込みを伴う悪性単クローン性T細胞リンパ増殖症）を発症した2例について報告した。著者は、この病態を「CAR導入遺伝子T細胞リンパ増殖性腫瘍（CTTLN）」と呼んでいるが、「T細胞リンパ腫の発症に対する挿入突然変異の関与は、直接的な証拠がないため現在のところ不明である」と述べている。NEJM誌2025年2月13日号掲載の報告。
2例ともCAR導入遺伝子発現と組み込みを認める
症例1は、細胞遺伝学的高リスク（del[17p]およびgain[1q]）の50代男性で、cilta-cel単回投与により完全奏効が得られ微小残存病変（MRD）陰性（閾値10
-6）が確認された。本症例では、投与5ヵ月後に急速に増大する紅斑性鼻顔面斑が出現し、皮膚生検で異型T細胞浸潤が認められ、FDG-PETで確認された頸部リンパ節腫脹の組織でも顔面病変と同じT細胞浸潤が認められた。病変組織にはレンチウイルスDNA（0.8コピー/cell）が含まれており、その90～100％がCAR+であることが明らかになった。皮膚およびリンパ節生検組織からはTET-2変異（H1416R）が検出された。
症例2は、IgG-κ型多発性骨髄腫と診断された細胞遺伝学的高リスク（t[4;14]およびgain[1q]）の50代の女性で、治療後1年で完全奏効が得られMRD陰性となった。本症例では、投与16ヵ月後に顔面や体幹、乳房などに皮膚腫瘤が出現し、自然退縮したが再発した。FDG-PETで皮膚、リンパ節、乳房、肺、骨に病変が確認され、病変細胞は主にCAR+であることが明らかになった。遺伝子解析で、CARのARID1A遺伝子への組み込みが確認され、TET2変異（Y1902H）も検出された。
両患者とも、治療によりT細胞リンパ腫は完全奏効が得られた。
直接的な証拠はなし
両患者の単クローン性T細胞は、検出可能なCAR導入遺伝子発現と組み込みが認められた。これらのCTTLNの臨床遺伝学的特徴から、その発症には既存のTET2変異T細胞への遺伝子組み込みに続き、さらなるがん原性ゲノム変異の獲得など、複数の内在性または外在性の因子が寄与している可能性が示唆された。また、生殖細胞系列のゲノム変異、ウイルス感染、多発性骨髄腫の治療歴などの寄与も考えられた。しかし、T細胞性リンパ腫の発症に挿入突然変異が関与している直接的な証拠は現在のところない。
これらの結果を踏まえて著者は「多発性骨髄腫に対するCAR-T細胞療法のベネフィットは依然としてリスクよりまさっているが、T細胞リンパ腫に対する警戒、モニタリングを行う必要がある」とまとめている。
（ケアネット）
