関節リウマチ（RA）に対し、従来型合成DMARDsを用いた3剤併用（メトトレキサート[MTX]＋サラゾスルファピリジン＋ヒドロキシクロロキン）は、現在最もよく処方されている生物学的DMARDs＋MTXと同程度、疾患活動性コントロールに対する効果があり、MTX未治療および既治療の患者を問わず概して忍容性も良好である。カナダ・カルガリー大学のGlen S Hazlewood氏らが、Cochraneシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果、明らかにした。これまでに生物学的DMARDs＋MTX併用療法は、MTX単独療法よりも疾患活動性のコントロールに優れていることがメタ解析の結果、報告されていたが、MTXと従来型合成DMARDsの有用性については検討されていなかった。BMJ誌オンライン版2016年4月21日号掲載の報告。
生物学的製剤、JAK阻害薬などと比較した効果をメタ解析
研究グループは、MTX未治療または効果不十分のRA成人患者に対するMTX単独と、MTX＋従来型合成DMARDsの併用、または生物学的製剤、もしくはJAK阻害薬トファシチニブとの併用を評価する、システマティックレビューとベイズ統計のランダム効果ネットワークメタ解析を行った。2016年1月19日時点でMedline、Embase、Cochrane Centralのデータベース、2009～15年の欧米2大RA学会の要約、2大臨床登録試験サイト（Clinical Trials.govほか）を検索し、さらにCochrane reviewsの手動検索を実施。MTXと他のあらゆるDMARDs、またはDMARDs併用と比較した無作為化もしくは準無作為化試験で、治療間比較のネットワークエビデンス構築に寄与していたものを選択した。
主要評価項目は、ACR50反応率（主要臨床的改善）、X線画像所見での疾患進行、有害事象による投与中断とした。
比較療法間に統計的有意差があるか否かは、効果なしを除外して算出した95％信頼区間（CI）を評価し、97.5％超確率で優越性が認められる場合とした。
MTX未治療患者でのACR50、56～67％で類似
検索により得られたのは患者3万7,000例超が参加した158試験のデータで、各アウトカムについて、10～53試験からデータを分析に包含した。
MTX未治療患者集団についての検討では、ACR50反応率についてMTX単独よりも統計的に効果が優れていることを示す療法として、3剤併用療法、生物学的製剤（アバタセプト、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ）、トファシチニブが認められた。推定ACR50反応率はMTX単独41％に対し、これらの治療は56～67％の範囲で類似していた。
MTXとアダリムマブまたはエタネルセプト、セルトリズマブペゴルもしくはインフリキシマブとの併用は、X線所見上の疾患進行についてMTX単独よりも有意に優れていた。しかし、年間の推定平均変化値は、臨床的意義がある最小差（Sharpスコア5）よりも小さかった。
3剤併用療法は、MTX＋インフリキシマブよりも有害事象による投与中断が有意に少なかった。
一方、MTX効果不十分の集団についての検討では、ACR50反応率についてMTX単独よりも統計的に効果が優れていることを示す療法として、3剤併用療法、MTX＋ヒドロキシクロロキン、MTX＋レフルノミド、MTX＋金療法、MTX＋大半の生物学的製剤、MTX＋トファシチニブが認められた。推定ACR50反応率は、3剤併用療法は61％、その他は27～70％と広範囲にわたっていた。
X線所見上の疾患進行についてMTX単独と比較して統計的に優れている療法はなかった。
MTX＋アバタセプトは、有害事象による投与中断率が複数の治療と比べて統計的に有意に低かった。
著者は、「検討の結果は、3剤併用療法が、MTX未治療または効果不十分の患者両者で効果があることを示すものであった。また、疾患活動性コントロールについてMTX＋生物学的製剤と統計的に有意差はないことも示された」と述べ、「3剤併用療法のコストは生物学的製剤の10～20分の1と低いことを考慮し、初回あるいはMTX効果不十分後のいずれにおいても、有効な治療選択肢とすべきである」とまとめている。
