心不全は、不良な予後が予測されるトロンビン関連経路の活性化と関連する。フランス・Universite de LorraineのFaiez Zannad氏らCOMMANDER HF試験の研究グループは、慢性心不全の増悪で入院し、左室駆出率（LVEF）の低下と冠動脈疾患がみられ、心房細動はない患者の治療において、ガイドラインに準拠した標準治療に低用量のリバーロキサバンを追加しても、死亡、心筋梗塞、脳卒中の発生を改善しないことを示した。リバーロキサバンは、トロンビンの産生を抑制する経口直接第Xa因子阻害薬であり、低用量を抗血小板薬と併用すると、急性冠症候群および安定冠動脈疾患の患者において、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の発生が低減することが知られている。NEJM誌オンライン版2018年8月27日号掲載の報告。
32ヵ国628施設で、心不全増悪患者約5,000例を登録
本研究は、32ヵ国628施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（Janssen Research and Development社の助成による）。対象は、3ヵ月以上持続する慢性心不全がみられ、LVEF≦40％、心不全増悪（インデックスイベント）による入院後21日以内で、冠動脈疾患を有し、ガイドラインに準拠した適切な薬物療法を受け、抗凝固療法は受けていない患者であった。心房細動がみられる患者は除外された。
2013年9月～2017年10月の期間に、5,022例（ITT集団）が登録され、リバーロキサバン（2.5mg、1日2回）＋標準的抗血小板療法を施行する群に2,507例、プラセボ＋標準的抗血小板療法を施行する群に2,515例が割り付けられた。追跡期間中央値は21.1ヵ月であった。
有効性の主要アウトカムは、全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合であり、安全性の主要アウトカムは、致死的出血と、後遺障害が発生する可能性がある重要部位（頭蓋内、髄腔内、眼内など）の出血の複合であった。
脳卒中は抑制、大出血リスクが高い
平均年齢はリバーロキサバン群が66.5±10.1歳、プラセボ群は66.3±10.3歳で、女性がそれぞれ22.0％、23.8％含まれた。心筋梗塞が76.2％、75.2％、脳卒中が8.3％、9.7％、糖尿病が40.8％、40.9％、高血圧が75.7％、75.0％に認められた。
有効性の主要複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群が25.0％（626/2,507例）、プラセボ群は26.2％（658/2,515例）であり、両群間に有意な差は認めなかった（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.84～1.05、p＝0.27）。項目別にみると、全死因死亡はリバーロキサバン群：21.8％ vs.プラセボ群：22.1％（HR：0.98、95％CI：0.87～1.10）、心筋梗塞3.9 vs.4.7％（0.83、0.63～1.08）、脳卒中は2.0 vs.3.0％（0.66、0.47～0.95）であった。
安全性の主要複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群が0.7％（18/2,499例）、プラセボ群は0.9％（23/2,509例）と、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.80、95％CI：0.43～1.49、p＝0.48）。項目別にみると、致死的出血（リバーロキサバン群：0.4％ vs.プラセボ群：0.4％、HR：1.03、95％CI：0.41～2.59、p＝0.95）および後遺障害が発生する可能性のある重要部位の出血（0.5 vs.0.8％、0.67、0.33～1.34、p＝0.25）について両群間の有意差はなかったが、大出血リスクはリバーロキサバン群のほうが有意に高かった（3.3 vs.2.0％、1.68、1.18～2.39、p＝0.003）。
著者は、「リバーロキサバンが心血管アウトカムを改善しなかった最も可能性の高い理由は、トロンビン介在性イベントは、心不全で入院したばかりの患者における心不全関連イベントの大きな要因ではないことである」とし、「事実、本試験で最も頻度の高い単一のイベントは心不全による再入院であり、アテローム血栓性イベントよりもむしろ心不全が、実質的な死亡割合に寄与している可能性がある」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
