キメラ抗原受容体（CAR）を導入されたナチュラルキラー（NK）細胞は、再発または難治性のCD19陽性がん患者の治療において高い有効性を示し、一過性の骨髄毒性がみられるものの重大な有害事象は発現せず、相対的に安全に使用できる可能性があることが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのEnli Liu氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2020年2月6日号に掲載された。CAR導入細胞療法では、すでに抗CD19 CAR-T細胞療法のB細胞がんの治療における著明な臨床的有効性が確認されている。一方、CAR-T細胞は重大な毒性作用を誘発する可能性があり、細胞の作製法が複雑である。抗CD19 CARを発現するように改変されたNK細胞は、これらの限界を克服する可能性があるという。
進行中の第I/II相試験の初期結果
研究グループは、再発/難治性のCD19陽性がんの治療におけるCAR-NK細胞の有効性と安全性を評価する目的で、第I/II相試験を進めており、今回は最初の11例の結果を報告した（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。
解析には、再発/難治性CD19陽性がん（非ホジキンリンパ腫または慢性リンパ性白血病［CLL］）の患者11例が含まれた。患者は、臍帯血由来のHLAミスマッチ抗CD19 CAR-NK細胞の投与を受けた。
NK細胞への遺伝子導入には、抗CD19 CAR、インターロイキン-15、安全スイッチとしての誘導型カスパーゼ9をコードする遺伝子を発現させたレトロウイルスベクターを用いた。この細胞を体外で増殖させ、リンパ球除去化学療法を行った後、3つの用量のCAR-NK細胞（用量1：1×10
5、用量2：1×10
6、用量3：1×10
7/kg体重）の1つが単回投与された。
最大耐用量には未到達、奏効率は73％
2017年6月～2019年2月の期間に15例が登録され、4例（増悪、移植片対宿主病、検出可能病変の不在、製剤への細菌混入が各1例）が治療を受けなかった。11例の年齢中央値は60歳（範囲：47～70）、女性が4例で、前治療レジメン数中央値は4（3～11）であった。用量は、用量1が3例、2と3が各4例だった。
5例がCLL（リヒター症候群へ形質転換、移行期へ進行の2例を含む）、6例がリンパ腫（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫2例、濾胞性リンパ腫4例）であった。CLLの5例全例に増悪の既往歴があり、イブルチニブの投与歴があった。また、リンパ腫の6例のうち、4例は自家造血幹細胞移植後の増悪で、2例は難治性病変を有していた。
CAR-NK細胞の投与後に、サイトカイン放出症候群や神経毒性、血球貪食性リンパ組織球症は発現しなかった。また、患者と製剤はHLAミスマッチにもかかわらず、移植片対宿主病は発生しなかった。
予測どおり、全例で一過性の可逆的な血液学的毒性イベントがみられ、主にリンパ球除去化学療法関連のものであったが、CAR-NK細胞の寄与の評価はできなかった。好中球減少は、Grade3が2例、Grade4が8例に、リンパ球減少はGrade4が10例にみられた。腫瘍崩壊症候群は認められず、Grade3/4の非血液学的毒性も発現しなかった。最大耐用量には達しなかった。
追跡期間中央値13.8ヵ月（範囲：2.8～20.0）の時点で、8例（73％）で客観的奏効が得られた。このうち7例（CLL 3例、リンパ腫4例）で完全寛解が達成され、1例ではリヒター症候群に転換した腫瘍の寛解が得られたものの、CLLは持続した。すべての用量で、効果の発現は迅速で、投与から30日以内にみられた。
CAR-NK細胞の増殖は、投与から3日という早い時期にみられ、12ヵ月以上低値で持続した。CAR-T細胞で報告されているのと同様に、奏効例は非奏効例に比べ、早期のCAR-NK細胞の増殖の程度が高かった（投与後28日時のゲノムDNAコピー数中央値：3万1,744 vs.903コピー/μg、p＝0.02）。
また、インターロイキン-6や腫瘍壊死因子αなどの炎症性サイトカインの値は、ベースラインに比べて増加しなかった。
著者は、「本研究で使用したリンパ球除去化学療法レジメンは、多くのCAR-T細胞研究が用いているものとほぼ同様で、客観的奏効にある程度寄与している可能性はあるが、本研究の患者は登録時に化学療法抵抗性の病変を有していたと考えられることに注意するのが重要である」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
