プラチナ製剤ベースの化学療法と、プログラム細胞死-1（PD-1）/プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1）阻害薬による治療歴のある局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者の治療において、enfortumab vedotinは標準化学療法と比較して、全生存（OS）期間と無増悪生存（PFS）期間を有意に延長し、Grade3以上の治療関連有害事象の頻度は同程度であることが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のThomas Powles氏らが実施した「EV-301試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年3月25日号に掲載された。プラチナ製剤ベースの化学療法とPD-1/PD-L1阻害薬による治療後に病勢が進行した進行尿路上皮がん患者の治療法は限られており、ほとんど効果はないとされる。enfortumab vedotinは、ネクチン-4を標的とする抗体薬物複合体（ADC）であり、ネクチン-4に特異的な完全ヒトモノクローナル抗体と、微小管形成の阻害薬であるモノメチルアウリスタチンEで構成される。ネクチン-4は、尿路上皮がんで高発現している細胞接着分子であり、腫瘍細胞の成長と増殖に寄与すると考えられている。
OSを評価する国際的な第III相試験
研究グループは、局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者の治療におけるenfortumab vedotinの有用性を評価する目的で、国際的な非盲検第III相試験を行った（Astellas Pharma USとSeagenの助成による）。本試験には、日本を含む19ヵ国191施設が参加した。
対象は、年齢18歳以上、組織学的または細胞学的に尿路上皮がんと確定され、画像所見で転移を有するまたは切除不能な進行病変が確認され、全身状態（ECOG PS）が0または1で、プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴があり、PD-1/PD-L1阻害薬による治療中または治療終了後に病勢が進行した患者であった。
被験者は、enfortumab vedotin（1サイクルを28日として、1、8、15日目に1.25mg/kg体重）を投与する群、または担当医が選択した標準化学療法（ドセタキセル、パクリタキセル、vinflunineのいずれかを、1サイクル21日の1日目に投与）を施行する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。
主要エンドポイントはOSとした。
全奏効率、病勢コントロール率も良好
608例（年齢中央値68歳［範囲：30～88］、男性77.3％）が無作為化の対象となり、enfortumab vedotin群に301例、化学療法群に307例が割り付けられた。内臓転移は、enfortumab vedotin群が77.7％、化学療法群は81.7％に、肝転移は両群とも30.9％に認められた。
データカットオフの時点（2020年7月15日）で、301例（enfortumab vedotin群134例、化学療法群167例）が死亡していた。事前に規定された中間解析時のフォローアップ期間中央値は11.1ヵ月であった。解析の結果、OS期間中央値はenfortumab vedotin群が12.88ヵ月と、化学療法群の8.97ヵ月に比べ有意に延長し、死亡リスクが30％低下した（死亡のハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.56～0.89、p＝0.001）。1年OS率はそれぞれ51.5％および39.2％だった。
PFS期間中央値は、enfortumab vedotin群は5.55ヵ月であり、化学療法群の3.71ヵ月と比べて、進行または死亡のリスクが38％有意に改善した（進行または死亡のHR：0.62、95％CI：0.51～0.75、P＜0.001）。また、全奏効率は、それぞれ40.6％および17.9％であり、enfortumab vedotin群で有意に優れた（p＜0.001）。完全奏効率は4.9％および2.7％、病勢コントロール率は71.9％および53.4％（p＜0.001）であった。
治療関連有害事象の発生率は、enfortumab vedotin群が93.9％、化学療法群は91.8％と、両群で同程度であった。また、Grade3以上の治療関連有害事象の発生率は、それぞれ51.4％および49.8％であった。enfortumab vedotin群で頻度の高いGrade3以上の有害事象は、斑状丘疹状皮疹（7.4％）、疲労（6.4％）、好中球数の減少（6.1％）であり、治療関連有害事象による減量が32.4％、投与中断が51.0％、投与中止は13.5％で認められた。
著者は、「OSのサブグループ解析では、女性でenfortumab vedotinの有効性が示されなかった（HR：1.17、95％CI：0.72～1.89）。これは、試験に参加した女性が22.7％と少なく、この疾患の人口統計学的プロファイルを反映していると考えられる」としている。
（医学ライター 菅野 守）
