急性期非心原塞栓性虚血性脳卒中の2次予防治療において、抗血小板薬療法への血液凝固第XIa因子（FXIa）阻害薬asundexianの追加はプラセボと比較して、大出血または臨床的に重要な非大出血の複合の発生を増加させないものの、潜在性脳梗塞または虚血性脳卒中再発の複合の発生を抑制しないことが、カナダ・マックマスター大学のAshkan Shoamanesh氏らが実施した「PACIFIC-Stroke試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2022年9月2日号で報告された。
23ヵ国の第IIb相試験
PACIFIC-Stroke試験は、脳卒中の2次予防におけるasundexianの有効性と安全性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第IIb相試験であり、2020年6月～2021年7月の期間に、日本を含む23ヵ国196施設で参加者のスクリーニングが行われた（ドイツBayerの助成による）。
対象は、年齢45歳以上、急性期（発症から48時間以内）の非心原塞栓性虚血性脳卒中と診断され、抗血小板療法による治療を受け、ベースラインで（無作為化の前または割り付け後72時間以内に）MRI検査を受けることが可能な患者とされた。
被験者は、抗血小板薬による通常治療に加え、3種の用量のasundexian（10mg、20mg、50mg）またはプラセボを1日1回経口投与する4つの群に無作為に割り付けられた。治療期間は26～52週だった。
有効性の主要アウトカムは、無作為化から26週の時点またはそれ以前のMRIで検出された初発の潜在性脳梗塞または症候性虚血性脳卒中の再発の複合に関する用量反応効果とされた。また、安全性の主要アウトカムは、国際血栓止血学会（ISTH）の判定基準で定義された大出血または臨床的に重要な非大出血の複合であった。
事後解析で50mg群の有効性が示唆
1,808例が登録され、asundexian 10mg群に455例、同20mg群に450例、同50mg群に447例、プラセボ群に456例が割り付けられた。全体の平均年齢は67（SD 10）歳、615例（34％）が女性で、1,505例（83％）が白人、268例（15％）はアジア人だった。
脳卒中発症から無作為化までの平均時間は36（SD 10）時間、ベースラインの米国国立衛生研究所脳卒中尺度（NIHSS）のスコア中央値は2.0（四分位範囲[IQR]：1.0～4.0）で、7日目の修正Rankin尺度スコア中央値は1.0（IQR：1.0～2.0）だった。783例（43％）は無作為化後に平均70.1（SD 113.4）日間にわたり抗血小板薬2剤併用療法を受けていた。
26週の時点で、有効性の主要アウトカムは、プラセボ群が19％（87/456例）で発現したのに対し、asundexian 10mg群の発現率は19％（86/455例）（粗罹患比：0.99、90％信頼区間[CI]：0.79～1.24）、同20mg群は22％（99/450例）（1.15、0.93～1.43）、同50mg群は20％（90/447例）（1.06、0.85～1.32）であった。プラセボ群と3種の用量群にはいずれも有意な差はなく、有意な用量反応は観察されなかった（t statistic：－0.68、p＝0.80）。
MRI上の初発潜在性脳梗塞と、症候性虚血性脳卒中の再発にも、プラセボ群とasundexianの3種の用量群に有意差はみられなかった。
安全性の主要アウトカムは、プラセボ群が2％（11/452例）で発現したのに対し、asundexian 10mg群の発現率は4％（19/445例）、同20mg群は3％（14/446例）、同50mg群は4％（19/443例）であり、3種の用量のasundexian群全体では4％（52/1,334例）であった。有意な用量反応関係は認められず、ISTHの大出血または臨床的に重要な非大出血の複合の発現に関して、プラセボ群に比べasundexian群で有意な増加はみられなかった（ハザード比[HR]：1.57、90％CI：0.91～2.71）。
大出血と臨床的に重要な非大出血はいずれも、プラセボ群と、asundexianの3種の用量群および3用量全体に有意な差はなかった。
一方、探索的な事後解析では、asundexian 50mg群はプラセボ群に比べ、大出血や臨床的に重要な非大出血のリスクを増加させずに、虚血性脳卒中再発または一過性脳虚血発作の複合の予防効果が優れ（HR：0.64、90％CI：0.41～0.98）、とくにアテローム性動脈硬化を伴う患者で良好であった。
著者は、「事後解析の結果は有望であり、十分な検出力を有する無作為化第III相試験で確認する必要がある」としている。
（医学ライター 菅野 守）
