レベチラセタムの神経活性阻害、新たな機序が判明：熊本機能病院

　

　抗てんかん薬レベチラセタム（LEV）はユニークな作用機序を有するが、その機序は完全には解明されていない。熊本機能病院の脇田 真仁氏らは、LEVの作用機序を詳細に解明するため、ラットを用いてLEVが海馬苔状線維－CA3ニューロンのグルタミン作動性伝達に及ぼす影響を検討した。その結果、LEVはZn²⁺誘発性のGABA _A を介したシナプス前抑制の阻害を解除し、グルタミン酸を介した興奮性シナプス伝達を低下させることを示した。Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics誌オンライン版2013年11月20日号の掲載報告。

　研究グループは、ラットから単離した神経シナプスボタンを材料とし、海馬苔状線維－CA3ニューロンのグルタミン作動性伝達に及ぼすLEVの作用を検討した。活動電位誘発性の興奮性シナプス後電流（eEPSCs）を、従来の全細胞記録によるパッチクランプ法を用い、電位固定による電流記録（ボルテージクランプ）により波形を記録した。

　主な結果は以下のとおり。

・抗てんかん薬フェニトインは、電位依存性Na⁺およびCa²⁺チャネル電流を阻害し、濃度依存的にグルタミン作動性eEPSCs を減少させた。
・一方LEVは、eEPSCsおよび電位依存性Na⁺およびCa²⁺チャネル電流に影響を及ぼさなかった。
・神経終末部のGABA _A 受容体の活性化は、神経伝達物質の1つであるムッシモールによるeEPSCs阻害の結果、苔状線維終末部を脱分極させた。
・eEPSCsおよび電位依存性Na⁺およびCa²⁺チャネル電流に影響を及ぼさない低濃度Zn²⁺は、ムッシモールに誘発されるシナプス前抑制を低下させた。
・LEVを1μM濃度のムッシモールおよび1μM濃度のZn²⁺に持続的に曝露すると、Zn²⁺のeEPSCsに対する修飾を回復させた。
・LEVのZn²⁺誘発性のシナプス前GABA _A 受容体阻害に対する拮抗的作用は、Zn²⁺キレート、Ca-EDTAおよびRhodozin-3においても観察された。
・以上のことから、LEVはZn²⁺誘発性のGABA _A を介したシナプス前抑制の阻害を解除し、グルタミン酸を介した興奮性シナプス伝達を低下させることが明らかとなった。これは、LEVが神経活性を阻害する新たなメカニズムを示唆する知見である。

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（ケアネット）