非小細胞肺がん（NSCLC）のEGFR-TKI耐性の治療選択肢は限られている。全体として、多くのNSCLCがHER3を発現している。 HER3を介したシグナル伝達はEGFR-TKI耐性のメカニズムしては確立されていないが、抗HER3抗体薬物複合体（ADC）による治療はEGFR変異NSCLCの多様な耐性メカニズムを標的とするアプローチとして提示されている。 U3-1402は、新規のペプチドベースのリンカーを介して新規のトポイソメラーゼI阻害薬をHER3を標的とする抗体に結合させたADC。WCLC2019では、進行中の第I相試験の用量展開相から安全性/忍容性および抗腫瘍活性データが第20回世界肺癌会議（WCLC2019）で示された。
対象は局所的進行または転移を有するEGFR-TKI耐性のEGFR変異陽性NSCLC（安定した脳転移のある患者も含む）。被験者はU3-1402を3週間ごとに静脈内投与された。主要評価項目は、安全性、忍容性、用量展開相からの推奨用量（RDE）の特定など。
主な結果は以下のとおり。
・2019年5月現在、30例の患者が4つの用量（3.2［n=4］、4.8［n=9］、5.6［n=12］、6.4［n=5］mg/kg）に登録された。
・30例の患者全員がEGFR-TKIの前治療を受け、そのうち28例（93％）がオシメルチニブを、15例（50％）が化学療法を受けていた。
・25個の評価可能な腫瘍すべてがHER3発現を示した。
・中枢神経系（CNS）転移の既往のある患者は15例（50％）であった。
・治療により発生した有害事象（AE）は29例（97％）で報告された（Grade3/4は13例43％）。
・用量制限毒性は5.6mg/kg の1例の患者で2つ（Grade3の発熱性好中球減少症とGrade4の血小板数減少）、6.4mg/kgの3例の患者で3つ（すべてGrade4の血小板数減少）が報告された。
・CNS転移の既往がある患者のうち9例が進行した。 CNS転移の既往のない1例の患者で新たなCNS転移が発生した。
・有効性評価可能な26例の患者のうち、EGFR C797S変異を有する2例の患者を含む6例が部分奏効（4.8、5.6、6.4mg/kgでそれぞれ2例）を確認した。
・腫瘍サイズの最大変化率の中央値は－25.7％（13.3～6%）であった。
（ケアネット 細田 雅之）
