血中循環腫瘍DNA（ctDNA）陽性で再発リスクが高いStageI～IIIの乳がん患者に対するPARP阻害薬ニラパリブの有効性を評価する目的で実施された第III相ZEST試験において、試験登録者のctDNA陽性率が低く、また陽性時点での再発率が高かったために登録が早期終了したことを、英国・Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer ResearchのNicholas Turner氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で報告した。
ZEST試験では、治療可能病変に対する標準治療完了後の、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）または腫瘍組織のBRCA（tBRCA）病的バリアントを有するHR+/HER2-乳がん患者（StageI～III）を対象に、血液を用いた微小残存腫瘍検出専用の遺伝子パネル検査（Signatera）を実施。ctDNA陽性で放射線学的に再発のない患者を、ニラパリブ群（200または300mg/日）およびプラセボ群に無作為に割り付けた。ctDNA検査は2～3ヵ月ごとに実施された。主要評価項目はニラパリブ群の安全性と忍容性で、無再発生存期間（RFS）も評価された（当初は無病生存期間が主要評価項目とされていたが、登録の早期中止に伴い変更）。
主な結果は以下のとおり。
・2024年5月8日時点で2,746例が事前スクリーニングに参加、1,901例がctDNA検査を受け、147例（8％）がctDNA陽性であった。
・1,901例の患者特性は、年齢中央値が52.0歳、TNBCが88.5％、tBRCA病的バリアントを有するHR+乳がんが11.5％、術前補助療法歴ありが32.7％、術後補助療法歴ありが33.8％、術前・術後補助療法歴ありが31.2％であった。
・ctDNA陽性率が低く、また陽性時点での再発率が高かったために登録は早期終了した。
・ctDNA陽性となった患者の割合は1回目の検査で5.2％、2回目以降の検査で4.4％、再発率はそれぞれ52.5％、43.8％であり、再発率はctDNAレベルの高さと関連していた。
・根治的治療完了からctDNA陽性までの期間は3ヵ月未満が最も多く、TNBCにおいてはctDNA陽性者の60％が根治的治療完了から6ヵ月以下で検出されていた。
・ctDNA陽性者では、リンパ節転移陽性、Non-pCR、StageIII、術前・術後補助療法歴を有する傾向がみられた。
・ctDNA陽性者のうち、50％（73/147例）はctDNA検出時に再発が確認された。
・ctDNA陽性者のうち40例がニラパリブ群（18例）またはプラセボ群（22例）に無作為に割り付けられた。90％がTN乳がん、10％がtBRCA病的バリアントを有するHR+乳がんであった。
・RFS中央値は、ニラパリブ群11.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.7～18.2） vs.プラセボ群5.4ヵ月（95％CI：2.8～9.3）であった（ハザード比：0.66、95％CI：0.32～1.36）。
・ニラパリブ群において、新たな安全性シグナルは確認されなかった。
Turner氏は、十分な登録患者数が得られず早期終了したため、ニラパリブの有効性について結論を出すことはできないが、本試験が直面した課題は今後の臨床試験の設計に影響を与えるものだと指摘。ctDNA陽性者の半数がすでに再発していたことを踏まえると、今後の研究では、術前療法終了前にctDNA検査を開始すべきではないかとコメントした。これはとくにTNBCが該当するとして、術前療法で効果が得られない場合、早期に再発する可能性があると指摘している。
（ケアネット 遊佐 なつみ）
