非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の治療において、resmetirom（MGL-3196）はプラセボに比べ、肝臓の脂肪量を相対的に減少させることが、米国・Pinnacle Clinical ResearchのStephen A. Harrison氏らが行ったMGL-3196-05試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年11月11日号に掲載された。NASHは、肝臓の脂肪化、炎症、肝細胞障害、進行性の肝線維化で特徴付けられる。resmetiromは、肝臓に直接作用し、経口投与で活性化する甲状腺ホルモン受容体β活性化薬であり、肝臓の脂肪代謝を促進し、脂肪毒性を低減することでNASHが改善するよう設計されているという。
resmetiromによる肝脂肪量の低下効果を評価する無作為化第II相試験
本研究は、resmetiromによる肝脂肪量の低下効果を評価する36週の二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、2016年10月19日～2017年7月28日の期間に、米国の18施設で患者の割付が行われた（Madrigal Pharmaceuticalsの助成による）。
対象は、年齢18歳以上、生検でNASH（線維化：stage 1～3）が確認され、MRIプロトン密度脂肪画分測定法（MRI-PDFF）で、肝臓に10％以上の脂肪化を認めた患者であった。
被験者は、resmetirom（80mg）またはプラセボを1日1回経口投与する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。12週と36週時に肝臓の脂肪の測定が行われ、36週時には2回目の肝生検が実施された。
主要エンドポイントは、ベースラインと12週時にMRI-PDFFを受けた患者におけるMRI-PDFFで評価した肝臓の脂肪量の相対的な変化とした。
resmetirom群は36週時の肝脂肪量、脂質、肝酵素、種々のマーカーも改善
125例が登録され、resmetirom群に84例（平均年齢51.8［SD 10.4］歳）、プラセボ群には41例（47.3［11.7］）が割り付けられた。12週時のMRI-PDFFは、resmetirom群が78例、プラセボ群は38例で行われ、36週時の肝生検はそれぞれ74例および34例で実施された。
ベースラインの人口統計学的因子は両群間で類似していたが、resmetirom群で女性（resmetirom群55％、プラセボ群41％）と糖尿病（43％、32％）の割合が高かった。平均BMIはresmetirom群が35.8（SD 6.2）、プラセボ群は33.6（5.8）で、全体の79％が30以上であった。非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）活動性スコア（NAS）の平均は、それぞれ4.9および4.8で、全体の45％が線維化stage 2/3だった。
ベースラインと比較して、12週時の相対的な肝脂肪量は、resmetirom群（78例）で32.9％減少し、プラセボ群（38例）の10.4％の減少に比べ、有意な低下効果が認められた（最小二乗平均差：－22.5％、95％信頼区間[CI]：－32.9～－12.2、p＜0.0001）。また、36週時の相対的肝脂肪量も、resmetirom群（74例）では37.3％低下しており、プラセボ群（34例）の8.9％低下に比し、有意な低下効果が確認された（－28.4％、－41.3～－15.4、p＜0.0001）。
肝臓の脂肪量が相対的に30％以上減少した患者の割合は、12週時がresmetirom群60.3％、プラセボ群は18.4％（p＜0.0001）、36週時はそれぞれ67.6％、29.4％（p＝0.0006）であり、いずれもresmetirom群で高かった。
また、resmetirom群はプラセボ群に比べ、LDLコレステロール（LDL-C、p＜0.0001）、リポ蛋白(a)（ベースライン時に＞10nmol/Lの患者、p＝0.0009）、アポリポ蛋白B（ベースライン時にLDL-C≧100mg/dLの患者、p＜0.0001）、トリグリセライド（p＜0.0001）、アポリポ蛋白CIII（p＜0.0001）が、いずれも有意に低下した。
アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ALT）、ベースライン時にALTが上昇していた患者（男性＞45 IU/L、女性＞30 IU/L）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、いずれも12週時には有意な変化を認めなかったが、36週時にはすべてresmetirom群で有意に低下した（それぞれ、p＝0.0019、p＝0.0035、p＝0.0016）。
線維化のマーカーである強化肝線維症（enhanced liver fibrosis）（p＝0.017）とN末端III型コラーゲンプロペプチド（PRO-C3）（p＝0.0027）は、12週および36週時にresmetirom群で有意に低下した。肝細胞アポトーシスのマーカーであるサイトケラチン-18は、36週時には有意に低下し（p＝0.0035）、肝臓の健全性と関連するアディポネクチンは上昇（p＝0.0003）、肝臓の炎症のマーカーである逆位トリヨードサイロニンは低下した（p＜0.0001）。
治療関連有害事象は、resmetirom群が86.9％、プラセボ群は68％で認められたが、多くは軽度～中等度であった。薬剤関連の重篤な有害事象はみられなかった。resmetirom群で最も頻度の高い有害事象は下痢（ベースライン～12週時：33％、12～36週時：4％）および悪心（14％、6％）であった。
著者は、「これらの知見は、現在進行中のstage F2～F3の線維症を有するNASH患者を対象とした第III相試験（MAESTRO-NASH試験）に、理論的根拠をもたらした」としている。
（医学ライター 菅野 守）
