臓器横断的ながん治療薬として本邦で2剤目となる低分子チロシンキナーゼ阻害薬エヌトレクチニブ（商品名：ロズリートレク）が販売開始したことを受け、９月5日、都内でメディアセミナー（主催：中外製薬）が開催された。吉野 孝之氏（国立がん研究センター東病院 消化管内科長）が登壇し、同剤の臨床試験結果からみえてきた特徴と、遺伝子別がん治療の今後の見通しについて講演した。
エヌトレクチニブは、2018年3月に先駆け審査指定を受け、2019年6月に「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がん」を適応症とした承認を世界で初めて取得した。すでに承認・販売されているMSI-H固形がんへのペムブロリズマブの適応が、標準的治療が困難な場合に限られるのに対し、NTRK融合遺伝子陽性固形がんであれば治療歴および成人・小児を問わないことが特徴。遺伝子検査にはコンパニオン診断薬として承認されたFoundationOne CDxがんゲノムプロファイルを用いる。
がん種ごとの陽性率は？
NTRK融合遺伝子陽性率をがん種ごとにみると、成人では唾液腺分泌がん（80～100％）
1,2)、乳腺分泌がん（80～100％）
3-6)などの希少がんで多く、非小細胞肺がん（0.2～3.3％）
7,8)や結腸・直腸がん（0.5～1.5％）
7,9-10)、浸潤性乳がん（0.1％）
7)などでは少ない。しかし患者の絶対数を考えると、1％であっても相当数の患者がいるという視点も持つ必要があると吉野氏は指摘した。
一方、小児では、乳児型線維肉腫（87.2～100％）
11-14)、3歳未満の非脳幹高悪性度神経膠腫（40％）
15)など陽性率の高いがん種が多く、同氏は「小児がんへのインパクトはとくに大きい」と話した。
治療開始後“早く・長く効く”こと、脳転移への高い有効性が特徴
今回の承認は、成人に対する第II相STARTRK-2試験および小児に対する第Ib相STARTRK-NG試験の結果に基づく。STARTRK-2試験は、
NTRK1/2/3、
ROS1または
ALK遺伝子陽性の局所進行/転移性固形がん患者を対象としたバスケット試験。このうち、とくに
NTRK陽性患者で著明な効果が確認され、今回の迅速承認につながった経緯がある。
NTRK有効性評価可能集団は51例。肉腫が13例と最も多く、非小細胞肺がん9例、唾液腺分泌がんおよび乳がんが6例ずつ、甲状腺がんが5例、大腸がん・膵がん・神経内分泌腫瘍が3例ずつと続く。また、何らかの治療歴がある患者が約6割を占めていた。主要評価項目である奏効率（ORR）は56.9％、4例で完全奏功（CR）が確認された。本試験結果だけでは母数が少ないが、がん種ごとに有効性の大きな差はないと評価されている。吉野氏は、とくに奏効例のスイマープロットに着目。初回検査の時点で奏効が確認された症例、治療継続中の症例が多く、「奏功例では早く長く効くことが特徴」と話した。また、ベースライン時の患者背景として、脳転移症例が11例含まれることにも言及。評価対象となった10例での成績は、頭蓋内腫瘍奏効率50％、2例でCRが確認されている。
Grade3以上の有害事象は多くが5％以下と頻度が低く、貧血が10.7％、体重増加が9.7％でみられた。同氏は、「総じて、副作用は非常に軽いといえる」と述べた。
3学会合同、臓器横断的ゲノム診療のガイドラインを発行予定
小児・青年期対象のSTARTRK-NG試験においても、エヌトレクチニブの高い有効性が確認されている（ORR：100％）。5例はCNS原発の高悪性度の腫瘍で、うち2例でCRが確認された。周辺組織への浸潤が早い小児がんにおいて、非常に大きなインパクトのある治療法と吉野氏は話し、「どのタイミングで、どんな患者に検査を行い、薬を届けていくかを標準化していく必要がある」とした。
今回の承認を受け、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会、日本小児血液・がん学会は合同で、『成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ゲノム診療のガイドライン（案）』をホームページ上で公開、パブコメの募集を行った。同ガイドラインは、今回のエヌトレクチニブ承認を受け、2019年3月公開の『ミスマッチ修復機能欠損固形がんに対する診断および免疫チェックポイント阻害薬を用いた診療に関する暫定的臨床提言』を改訂・進化させた内容となっている。「
NTRK融合遺伝子の検査はいつ行うべきか？」など、
NTRK融合遺伝子の検査・治療についてもCQが設けられ、実践的な診断基準として知見が整理される。
最後に、同氏はこれまで消化器がん・肺がん領域を対象として行ってきたSCRUM-Japanのがんゲノムスクリーニングプロジェクトが、2019年7月からすべての進行固形がん患者を対象に再スタートしたことを紹介（MONSTAR-SCREEN）
16)。リキッドバイオプシーおよび便のプロファイリング（マイクロバイオーム）を活用しながら、臓器によらないTumor-agnosticなバスケット型臨床試験を実施していくという（標的は
FGFR、
HER2、
ROS1）。承認申請に使用できる前向きレジストリ研究を推進させ、全臓器での治療薬承認を早めていきたいと語り、講演を締めくくった。
■参考
1）Skalova A, et al.Am J Surg Pathol. 2016;40:3-13.
2）Bishop JA, et al.Hum Pathol. 2013;44:1982-8.
3）Del Castillo M, et al. Am J Surg Pathol. 2015;39:1458-67.
4）Makretsov N, et al. Genes Chromosomes Cancer. 2004;40:152-7.
5）Tognon C, et al. Cancer Cell. 2002;2:367-76.
6）Lae M, et al. Mod Pathol. 2009;22:291-8.
7）Stransky N, et al. Nat Commun. 2014;5:4846.
8）Vaishnavi A, et al. Nat Med. 2013;19:1469-1472.
9）Ardini E, et al. Mol Oncol. 2014;8:1495-507.
10）Creancier L, et al. Cancer Lett. 2015;365:107-11.
11）Knezevich SR, et al. Nat Genet. 1998;18:184-7.
12）Rubin BP, et al. Am J Pathol. 1998;153:1451-8.
13）Bourgeois JM, et al. Am J Surg Pathol. 2000;24:937-46.
14）Chiang S, et al. Am J Surg Pathol. 2018;42:791-798.
15）Wu G, et al. Nat Genet. 2014;46:444-450.
16）国立がん研究センターSCRUM-Japan/MONSTAR-SCREEN
（ケアネット 遊佐 なつみ）
