現行の推奨治療を受けている慢性腎臓病（CKD）患者において、エンドセリンA受容体拮抗薬（ERA）zibotentanとSGLT2阻害薬ダパグリフロジンの併用治療は、許容可能な忍容性と安全性プロファイルを示し、アルブミン尿を減少させ、CKDの進行を抑制する選択肢となることが示された。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らが「ZENITH-CKD試験」の結果を報告した。先行研究で、SGLT2阻害薬およびERAは、CKD患者においてアルブミン尿を減少させ、糸球体濾過量（GFR）低下を抑制することが報告されていた。今回、研究グループはzibotentan＋ダパグリフロジンの有効性と安全性を評価した。Lancet誌オンライン版2023年11月3日号掲載の報告。
zibotentan＋ダパグリフロジン併用vs.ダパグリフロジン単独を評価、第IIb相試験
ZENITH-CKD試験は、18ヵ国の診療施設170ヵ所で行われた第IIb相の国際多施設共同無作為化二重盲検実薬対照試験。被験者は、推定GFR（eGFR）が20mL/分/1.73m
2以上、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が150～5,000mg/gの成人（18歳以上90歳以下）を適格とした。
研究グループは被験者を無作為に2対1対2の割合で、（1）zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン10mg、（2）zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン10mg、（3）ダパグリフロジン10mg＋プラセボの3群に割り付けた。全被験者にスクリーニング前の少なくとも4週間、安定用量のACE阻害薬またはARBを投与し、忍容性が認められた場合に（1）～（3）の割り付け治療薬が1日1回12週間投与された。
主要エンドポイントは、12週時点のUACR（zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン10mg群vs.ダパグリフロジン10mg＋プラセボ群）の、ベースラインからの変化量であった。着目したイベントは体液貯留で、ベースラインからの体重増が3％以上（体内総水分量が2.5％以上であること）、または無作為化後のBNP値上昇が＞100％、かつBNP値が＞200pg/mL（心房細動が非併存）または＞400pg/mL（同併存）と定義した。
12週時点のUACR、併用群で有意に低下
2021年4月28日～2023年1月17日に1,492例が適格とされた。主要解析では449例（30％）が無作為化され、そのうち447例（99％）が解析に含まれた。平均年齢62.8歳（SD 12.1）、138例（31％）が女性、305例（68％）が白人、平均eGFRは46.7mL/分/1.73m
2（SD 22.4）、UACR中央値は565.5mg/g（四分位範囲[IQR]：243.0～1,212.6）であった。447例の割り付けは、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群179例（40％）、zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン10mg群91例（20％）、ダパグリフロジン＋プラセボ群177例（40％）。
試験期間を通して、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群とzibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン群は、ダパグリフロジン＋プラセボ群と比較して、UACRの低下が認められた。
12週時点でダパグリフロジン＋プラセボ群と比較したUACRの差は、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群は－33.7％（90％信頼区間[CI]：－42.5～－23.5、p＜0.0001）、zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン群は－27.0％（－38.4～－13.6、p＝0.0022）であった。
体液貯留は、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群で33/179例（18％）、zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン群で8/91例（9％）、ダパグリフロジン＋プラセボ群14/177例（8％）で観察された。
（ケアネット）
