ヒト遺伝子研究の解析から、アンジオポエチン様4（ANGPTL4）不活性変異体は良好な脂質プロファイルと関連し、同キャリアは非キャリアに比べ、冠動脈疾患リスクが低いことが判明した。米国・Regeneron Genetics CenterのFrederick E. Dewey氏らが、4万2,930人のデータを解析した結果で、NEJM誌オンライン版2016年3月2日号で発表した。また、マウスとサルを対象としたAngptl4モノクローナル抗体の影響を調べた試験でも、同様の効果が認められたという。
E40K変異体などの有無と脂質値、冠動脈疾患リスクを検証
Dewey氏らは、「DiscovEHRヒト遺伝子研究」の参加者で、主にヨーロッパ系の4万2,930人について、
ANGPTL4のエクソン構造配列を調べ、血漿中トリグリセライド値低下と関連があるミスセンスE40K変異体やその他不活性変異体の有無と、脂質値との関連を分析した。
その後、冠動脈疾患の認められる1万552人とそのコントロール群2万9,223人を対象に、E40K変異体やその他不活性変異体の有無と冠動脈疾患の関連を検証した。さらに、マウスとサルを対象に、ANGPTL4ヒトモノクローナル抗体の、脂質値への影響も調べた。
キャリアではトリグリセライド値が低く、HDL値は高い
結果、
ANGPTL4における、E40K変異体のヘテロ接合体が確認されたのが1,661人、同ホモ接合体が17人、その他75人で13の単一対立遺伝子不活性変異体が認められた。
E40K変異体キャリアは非キャリアに比べ、トリグリセライド値が13％低く、HDL値は7％高かった。また、E40K変異体キャリアは非キャリアに比べ、冠動脈疾患発症率が有意に低かった（オッズ比：0.81、95％信頼区間：0.70～0.92、p＝0.002）。
E40Kホモ接合体キャリアは、E40Kヘテロ接合体キャリアに比べ、トリグリセライド値は有意に低く、HDL値は有意に高かった。
その他の不活性変異体キャリアも非キャリアに比べ、トリグリセライド値は有意に低く、HDL値は有意に高く、冠動脈疾患リスクは有意に低かった。
マウスとサルの検討で、Angptl4モノクローナル抗体によるトリグリセライド値の低下が認められた。
著者は、「残された課題は、ヒトにおいてANGPTL4阻害が、安全に心血管疾患リスクを低減するかどうかの確認である」とまとめている。
（医療ジャーナリスト 當麻 あづさ）
